父母之仇不共戴天，楚怀王客死秦国对于楚顷襄王来说是莫大的耻辱，但迫于秦国的强大，楚顷襄王只好低头认怂。
公元前281年，楚国出现了个“射雕英雄”，据说他用微弓细绳就能射下天上飞的鸿雁。楚顷襄王听说后，把这个神射手找来问他射箭的技巧，神射手说：“我这种小弓小箭，没啥好说的。倒是大王您，凭借着楚国这把大弓，可以干出一番大事业呀。”神射手举了一堆例子和比喻，又给楚顷襄王分析了一遍七国形式，建议楚顷襄王策划合纵，对付秦国这只大鸟。
楚顷襄王多年积累的国仇家恨，在此时爆发了出来，他下定决心，要对抗秦国。楚顷襄王打算联手齐国、韩国联合进攻秦国，同时图谋周王室的地盘。现任周天子周赧王知道后，派西周武公到楚国来，向国相昭子进行游说。大致意思是周王室这么芝麻大点地方，拿来又没用，还要背上弑杀天下宗主的罪名，得不偿失。确实如此，打秦国就打秦国吗，要是去打了周王室，那其他国家就都有理由来讨伐你了。昭子觉得很在理，就把楚顷襄王给劝住了，让他还是老实本分一点。
楚国的计划中止了，但是秦昭襄王很不爽，楚国竟然敢有反抗的意思，那就彻底把你打服。公元前280年，秦昭襄王先是派出了司马错，从蜀地进军楚国，打败了楚军，逼迫楚国割地求和。次年，重头戏来了，秦昭襄王派大将白起攻打楚国。
白起这次打楚国的方式很简单，就是直捣黄龙。白起率领秦军从汉江东下，沿河攻略城池。渡河之后，白起下令拆毁桥梁，烧毁船只，刺激秦国士兵浴血奋战。楚军挡不住秦军凶猛的攻势，节节败退，直到楚国别都鄢（今湖北宜城东南）。
鄢城是军事重镇，离都城郢很近，这里如果失守了，都城就危在旦夕了，所以楚顷襄王聚集了重兵把守在鄢城。面对楚军顽强的防守，鄢城久攻不克。强攻不行，白起准备另辟蹊径。鄢城旁边有条大河叫夷水，从西向东南流，白起让人在鄢城西部一百里左右的地方修筑水坝拦住夷水，等蓄得差不多了，开闸放水。当时正好是雨季，水量很大，大水漫进了鄢城，淹死士兵和百姓数十万，城墙都被泡破了，鄢城就此被攻破。
白起攻破鄢城后，继续东进，夺取了西陵（今湖北宜昌西），至此完全占据了长江上游的战略地位，也切断了楚都郢城与楚国西面领地的联系。秦昭襄王看白起对楚国的攻势这么顺利，便组织了渑池会盟和赵国停战，以全力支持白起攻打楚国。
公元前278年，经过一年的休整，白起再度动身，率领大军直逼郢城。白起一路上势如破竹，郢城很快沦陷，白起还来了个杀人诛心，一把火烧了楚国先王坟墓所在的夷陵今（湖北省宜昌市夷陵区）。国都被占，楚顷襄王灰溜溜得向东逃走，被迫迁都到陈（今河南省淮阳县）。
公元前277年，秦昭襄王又让白起和蜀地郡守张若攻占了楚国西部的巫郡和黔中郡。楚顷襄王之前派将军庄蹻（qiāo，楚庄王的后代）顺着长江而上，占领了巴郡和黔中郡以西的大片地盘，一直到滇池（今云南省昆明一带）。现在巫郡和黔中郡沦陷了，断了庄蹻回楚国的路，庄蹻索性就地称王，建立了滇国，与楚国脱离。
公元前276年，楚顷襄王收集了十余万的东部士兵，夺回了长江领域的十五座城，和秦国开始了拉锯战。虽然收回了点地盘，但经过这系列战役后，楚国被打得半死不活，再也没有能力和秦国叫板了。白起因为屡次战功被封为武安君，成为了威震天下的战神。